サルの心筋梗塞、ヒトiPSで回復 心臓移植以外の治療に道
信州大学医学部再生医科学教室の柴祐司教授、同医学部循環器内科学教室の桑原宏一郎教授、慶應義塾大学医学部内科学教室の遠山周吾講師、福田恵一名誉教授らの研究グループは、Heartseed株式会社との共同研究を行い、臨床治療用のヒトiPS細胞から心筋球を作製し、心筋梗塞を発症させたカニクイザルの心臓に移植しました。
その結果、移植した心筋細胞が長期に渡って生着し、サルの心機能を回復させることに成功したことが確認されました。
また、従来の報告と比較して移植後に発生する心室性不整脈の副作用が格段に少ないことを明らかにしました。
心筋梗塞などが重症化すると数億個もの心筋細胞が失われてしまいますが、ヒトを含む哺乳類は失われた心筋細胞を元に戻す自己再生能力を持っていません。
ヒトiPS細胞は、理論的に体を構成するすべての細胞種へと分化できる多能性を持つことから、このような疾患に対し、体外で作製した治療細胞を体内に移入することによる「再生医療」の実現が期待されています。
しかし、ヒトiPS細胞から分化した心筋細胞を移植後に心室性不整脈が発生することが実現化の大きなハードルになっていました。
今回の研究では、まず臨床用のヒトiPS細胞から臨床グレードの培養液を用いて、高純度の心筋細胞（主に心室筋）を製造し、微小心筋組織塊を作製しました。
この組織塊を心筋梗塞を発症したカニクイザルに移植したところ、移植した心筋細胞が長期に渡って生着し、サルの心機能を回復させることに成功しました。
また、問題とされていた移植後に発生する心室性不整脈の副作用が格段に少ないことを明らかにしました。
心筋細胞とは
心筋細胞は、心臓の筋肉を構成する特殊な細胞で、心筋繊維とも呼ばれます。
これらの細胞は、心臓の収縮とリラックスのメカニズムを担当しており、血液を全身に送り出すポンプ作用を支えています。
心筋細胞の特徴を見てみましょう。
心筋細胞の構造的な特徴は、骨格筋と似た横縞模様を持っていますが、自律的に活動し、横紋筋とも呼ばれています。
さらに心筋細胞は枝分かれしており、隣接する細胞とインターロックすることで、強固なネットワークを形成します。
隣接する心筋細胞同士は、インターローケーテッドディスクと呼ばれる介在板が構成する特殊な結合部で連結されています。
この構造により、電気的信号が迅速かつ効率的に伝達されます。
機能的には、自動能と収縮機能が特徴的です。
心筋細胞は自律的に活動電位を発生させる能力を持ち、特に洞結節に存在するペースメーカー細胞が心臓のリズムを調整し、これが自動能とされます。
収縮機能は心筋細胞はカルシウムイオンの濃度変化に応じて収縮し、心臓のポンプ作用を実現します。
代謝面では、高いエネルギー消費が特徴とされています。
心筋細胞は絶えず活動しているため、エネルギー消費が非常に高く、ミトコンドリアが豊富に存在します。ミトコンドリアはATPを生成し、細胞のエネルギー需要を満たします。
そして再生医療に重要な再生能力ですが、これは限定的な再生能力しか持ちません。
心筋細胞の再生能力は非常に限定的で、損傷を受けた場合の修復は困難です。
これが心筋梗塞などの心臓疾患の回復を難しくする要因の一つです。
心筋細胞のこれらの特徴が、心臓の正常な機能を支える基盤となっており、心臓病の治療や再生医療の分野では、心筋細胞の機能や再生能力を向上させるための研究が進められています。
iPS細胞と心筋細胞の関係
iPS細胞と心筋細胞の関係は、再生医療や病態研究の分野で非常に重要であり、iPS細胞技術の発展により、心筋細胞の作製や研究が大きく進展しています。
まず、iPS細胞から心筋細胞への分化についてです。
iPS細胞は、適切な条件下で培養することで心筋細胞に分化させることができます。
これにより、患者自身の細胞から心筋細胞を作製し、移植や研究に使用することが可能になります。
そしてiPS細胞から作製した心筋細胞は、心筋梗塞などで損傷した心筋の修復に利用できる可能性があります。患者自身の細胞から作製した心筋細胞を移植することで、拒絶反応のリスクを低減し、心臓機能の改善を図ることが期待されています。
しかし前述したとおり、現時点では多くの問題を抱えています。
この問題の解決策として、iPS細胞から作製した心筋細胞をシート状にして心臓の表面に貼り付ける方法も研究されています。
これにより、心筋の機能を補助し、心不全の症状を改善することが目指されています。
並行して、iPS細胞技術により、患者の細胞から心筋細胞を作製することで、特定の心臓病の病態モデルを作成することができます。
これにより、病気のメカニズムの解明や新しい治療法の開発が促進されます。
この研究も現在盛んに進められています。
これらの技術、つまりiPS細胞から作製した心筋細胞を用いて、新しい薬剤の効果や安全性を試験することが可能です。
これにより、心筋に対する薬剤の影響を予測しやすくなり、薬剤開発の効率が向上します。
心筋梗塞の研究になぜサルを使ったのか？
まず、今後クリアしなければならない技術的な課題として次の3つが挙げられます。
・効率的な分化：iPS細胞から心筋細胞への効率的な分化技術の確立が重要です。
これにより、大量の高品質な心筋細胞の作製が可能になります。
・機能的成熟：iPS細胞から作製した心筋細胞が、移植後に十分な機能を発揮するためには、細胞の成熟度を高める技術の開発が必要です。
・安全性の確保：iPS細胞の利用には、腫瘍形成のリスクなど安全性の確保が重要です。
これらは実験動物を使った研究だけでなく、ヒトを使った臨床研究を行わざるを得ません。
しかし現時点では臨床研究ではできない部分の解明が求められており、実験動物を使った研究が多くの研究機関で進行しています。
今回実験に用いた動物はカニクイザルです。
サルは実験動物として人間に非常に近い生物学的および生理学的な特徴を持つため、重要な役割を果たしています。
しかし、これには倫理的な問題も含まれます。
サル、特に霊長類は人間と遺伝的に非常に近い関係にあります。
例えば、チンパンジーの遺伝子は人間と約98%同じです。これにより、サルは人間の生物学的プロセスを理解するための理想的なモデルとなります。
そしてサルは生理学的にも人間と多くの共通点を持っています。
これには脳の構造や機能、免疫系、循環器系などが含まれ、サルを用いた研究は、人間の健康や病気に関する洞察を提供します。
・心筋梗塞の詳細
心筋梗塞について詳しく見てみましょう。
心筋梗塞は、心筋に血液を供給する冠動脈が閉塞し、その結果として心筋が壊死する状態を指します。
これは緊急の医療状態であり、迅速な治療が必要です。心筋梗塞の原因、症状、診断、治療について詳しく説明します。
まず原因です。
心筋梗塞の主な原因は、冠動脈の動脈硬化による狭窄や閉塞です。
動脈硬化により動脈内にプラーク（コレステロールや脂肪の塊）が形成され、これが破裂すると血栓が形成されます。
この血栓が冠動脈を塞ぎ、血流を遮断することで心筋に酸素や栄養が届かなくなり、壊死が起こります。
心筋梗塞の診断には以下の方法が用いられます：
・心電図（ECG）：心筋梗塞による心電図の異常を検出します。
・血液検査：トロポニンなどの心筋損傷マーカーのレベルを測定します。
・冠動脈造影：冠動脈の狭窄や閉塞を直接確認するために行います。
・エコー検査：心臓の動きや構造を評価します。
診断後、心筋梗塞の治療は迅速に行われる必要があります。
主な治療法には以下が含まれます。
・薬物療法：血栓を溶かすための血栓溶解薬や、抗凝固薬、抗血小板薬（アスピリンなど）、痛みを和らげるモルヒネ、心臓の負担を軽減するニトログリセリンなどが使用されます。
・冠動脈インターベンション：カテーテルを用いて冠動脈の閉塞部分を拡張する経皮的冠動脈形成術（PCI）が行われます。ステントを挿入して再閉塞を防ぐこともあります。
・冠動脈バイパス手術：重度の冠動脈狭窄がある場合、健康な血管を用いて狭窄部分を迂回するバイパス手術が行われます。
これらの治療方法によって心筋梗塞の治療が行われてきましたが、近年でiSP細胞を使った治療が確立されつつあり、今回の研究もその大きな助けとなる研究成果となりそうです。
今回の研究成果は、移植後に発生する心室性不整脈という大きな課題を解決し、心臓の再生医療の実現化を大きく加速するものです。
また、本研究成果に基づき、ヒトを対象とした臨床治験（LAPiS試験）が既に開始されており、今後の動向が注目されています。
