5年育った脳オルガノイド、幹細胞が刻む「発達の時間」を解明

数カ月しか見られなかった「脳の成長」を、5年先まで追える時代へ

ヒトの脳は、出生した時点で完成しているわけではありません。神経細胞はその後も長い時間をかけて成熟し、脳全体の発達は20年近く続きます。しかし、この長い発達過程を人間の脳で直接観察することは簡単ではありません。

そこで研究に使われているのが、ヒトの多能性幹細胞から作る「脳オルガノイド」です。オルガノイドとは、幹細胞を立体的に培養し、臓器の一部の構造や性質を再現した組織モデルを指します。脳オルガノイドの場合は、神経細胞やその前段階にある細胞を含む三次元組織を作り、脳の発達を実験室で調べます。

これまでの大きな問題は、培養期間でした。多くの研究では数カ月程度までの発達が中心で、出生後に起こる長期的な脳の成熟を詳しく観察することが難しかったのです。

ハーバード大学のPaola Arlotta教授らの研究チームは、この壁を大きく押し広げました。2026年8月19日に『Nature』で発表した研究では、大脳皮質を模したヒト脳オルガノイドを5年以上にわたって培養しています。

しかも、単に長期間「生かした」だけではありません。細胞の種類、遺伝子の働き、DNAの変化、神経細胞の構造などを追跡したところ、培養期間の経過とともに、実際のヒトの脳の発達に対応するような成熟が進むことが分かりました。

110個・42万個超の細胞から見えた「体外でも進む発達」

研究チームは、6カ月、9カ月、1年、1年半、2年、3年、4年、5年の時点で34個のオルガノイドを詳しく調べました。さらに、過去に解析していた15日から6カ月までの76個のデータを合わせ、計110個のオルガノイド、424,720個の細胞を解析しています。

用いられたのが「単一細胞RNAシーケンス」という方法です。これは、一つひとつの細胞でどの遺伝子が働いているのかを調べる技術で、細胞がどの種類に分化しているのか、どの程度成熟しているのかを細かく確認できます。

その結果、オルガノイドに含まれる複数の細胞集団は、培養期間が長くなるにつれて異なる成熟段階へ進んでいました。その変化はバラバラではなく、実際のヒトの脳で確認されている発達の順序と共通する特徴を持っていました。

さらに研究チームは「DNAメチル化」も解析しました。DNAメチル化とは、DNAの特定の場所に化学的な印が付く仕組みで、遺伝子の働き方を調整します。年齢とともに一定の変化が起こるため、細胞の生物学的な年齢を推定する目安にもなります。

オルガノイドのDNAメチル化から推定された年齢は、実際に培養した期間と強く対応していました。つまり、体の外に置かれた細胞であっても、単に増え続けるのではなく、時間の経過に合わせて発達のプログラムを進めていたのです。

古い細胞は「最初からやり直さない」――発達履歴を覚えていた

今回の研究で特に興味深いのが、細胞が過去の発達段階を保持していることを示した実験です。

研究チームは、培養期間の短い「若い」神経前駆細胞と、長期間培養した「古い」神経前駆細胞を混ぜ、一つのキメラオルガノイドを作りました。神経前駆細胞とは、これからさまざまな神経細胞へ変化していく途中段階の細胞です。

同じ環境に置かれれば、古い細胞も若い細胞と同じ発達を最初から繰り返すのでしょうか。実験結果は異なりました。

若い前駆細胞は、発達の初期に作られるタイプの神経細胞から順番に生み出しました。一方、古い前駆細胞は初期の段階を飛ばし、より後期に作られる神経細胞を素早く生み出しました。

通常なら2カ月以上かかって現れる後期型の神経細胞を、古い前駆細胞は約2週間で作っています。研究チームはこれを、細胞がそれまでに過ごした時間や、すでに終えた発達段階を「記録している」ことを示す結果と捉えています。

ただし、ここでいう「記憶」は、私たちが出来事を思い出すような記憶ではありません。細胞の遺伝子発現やDNAの状態に、過去の発達履歴が残っているという意味です。

「脳オルガノイドが時間を感じている」と表現すると、人間のような意識があるように聞こえてしまいます。今回示されたのはあくまで、細胞内部に発達の時間軸を保つ仕組みが存在する可能性です。

病気が始まる「ずっと後」を実験室で追える可能性

脳オルガノイドの研究が重要なのは、正常な脳の発達を調べるためだけではありません。神経や精神に関わる病気の中には、胎児期や幼少期の変化が、数年後になって症状として表れるものがあります。

しかし、従来の脳オルガノイドの多くは発達初期に近い状態でした。そのため、出生後に起こる細胞変化や、長い時間を経て現れる異常を再現するには限界があります。

5年以上にわたって成熟を続ける今回のモデルは、この「時間の壁」を越える手がかりになります。実際、米国国立衛生研究所（NIH）は今回の成果について、自閉スペクトラム症などの神経発達に関わる疾患が、時間とともにどのように形成されていくのかを研究する機会につながる可能性を示しています。

また、患者から作製したiPS細胞を利用すれば、その人の遺伝的な特徴を持つ脳オルガノイドを作ることも可能です。病気を持たない人の細胞と比べながら長期間観察することで、「いつから違いが現れるのか」を調べる研究にも利用できるでしょう。

さらに、新薬候補を評価する際にも意味があります。発達初期の神経細胞だけでなく、より成熟した細胞へ薬を作用させることで、実際の患者に近い条件で反応を調べられる可能性があるためです。

今回の研究は治療法を開発したものではありません。しかし、これまで観察しにくかったヒトの出生後の脳発達を、実験室で時間をかけて追跡するための研究基盤を広げた点に大きな価値があります。

5年育っても「小さな人間の脳」になったわけではない

長期間育った脳オルガノイドと聞くと、「実験室で人間の脳が作られた」と考えるかもしれません。しかし、今回の成果をそのように捉えるのは正確ではありません。

研究で作製されたのは、大脳皮質の発達の一部を再現するオルガノイドです。脳全体にあるすべての領域や神経回路、血管、感覚器官とのつながりを備えた脳ではありません。

また、5年間培養すれば5歳児の脳になるわけでもありません。研究で確認されたのは、遺伝子発現、DNAメチル化、神経細胞の種類や構造などの一部について、胎児期から出生後のヒト脳にみられる成熟過程と共通する特徴が現れたということです。

技術面の課題も残っています。長期培養したオルガノイドでは、神経細胞の割合が時間とともに減少する傾向が確認されました。研究チームは、長期間にわたって神経細胞を安定して維持できるよう、培養条件をさらに改善する必要があるとしています。

さらに、実際の脳では血管を通じて酸素や栄養が供給され、目や耳、体のほかの部分から絶えず情報が入ります。培養皿の中のオルガノイドには、こうした生体環境のすべてが備わっているわけではありません。

したがって、オルガノイドで起きた現象をそのまま人間の脳で起きる現象と同一視することはできません。優れた研究モデルになったからこそ、「どこまで再現でき、何が再現できていないのか」を区別することが重要です。

幹細胞研究は「何を作るか」から「時間まで再現する」段階へ

これまでの幹細胞研究では、iPS細胞やES細胞から目的の細胞を作ることが大きな目標の一つでした。神経細胞、心筋細胞、網膜細胞など、さまざまな細胞への分化技術が発展し、さらに複数の細胞が立体的に組織化されたオルガノイドも作られるようになりました。

今回の研究がその先に示したのは、「形や細胞の種類だけではなく、発達に必要な時間も再現できる可能性」です。

ヒトの神経細胞がゆっくり成熟する性質は、体から取り出して培養しても完全には失われませんでした。5年以上にわたる解析では、細胞が実際の脳に近い順序で遺伝子やエピゲノムを変化させ、さらに過去に終えた発達段階を保持する様子まで確認されています。

これは、再生医療や疾患研究における「細胞の質」を考えるうえでも重要な視点です。同じ神経細胞という名前でも、作製して数週間の細胞と、数年かけて成熟した細胞では性質が異なる可能性があります。

一方、研究のために毎回5年待つことは現実的ではありません。今回明らかになった「細胞が時間を記録する仕組み」をさらに理解できれば、将来は成熟を効率よく再現する技術につながる可能性もあります。研究チームも、長期培養で得た知識を使い、何年も待たずに後期の脳発達を研究する方法を探る必要性を指摘しています。

幹細胞から脳の細胞を作るだけでなく、その細胞が歩む「時間」まで実験室で再現する。今回の成果は、ヒトの脳発達を研究するための時間軸そのものを広げた研究といえるでしょう。

[出典]