がん幹細胞の”ゲートキーパー”を発見｜「骨のがん・骨肉腫の根治」へ
がん治療の大きな課題の一つが「がん幹細胞（cancer stem cells：CSCs）」です。がん幹細胞は、腫瘍の中に存在する特殊な細胞集団で、再発や転移の原因となる“しぶとい”細胞として知られています。
特に骨の悪性腫瘍である骨肉腫は、若年層に多く発症し、現在の標準治療でも再発や転移を完全に防ぐことが難しいがんの一つです。
こうした中、岐阜薬科大学薬理学研究室の徳村和也氏（研究当時、日本学術振興会特別研究員）、檜井栄一教授らの研究グループは、山梨大学医学部附属病院の市川二郎特任准教授らとの共同研究により、骨肉腫のがん幹細胞性を支える重要な分子を明らかにしました。
その分子が、PDK1（pyruvate dehydrogenase kinase 1：ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ1）です。
本研究は、骨肉腫においてPDK1ががん幹細胞性を維持する“分子レベルの門番（ゲートキーパー）”として機能している可能性を示したものであり、新たな治療標的の候補として注目されています。
がん幹細胞とは？
がん幹細胞（cancer stem cells, CSCs）は、腫瘍内に存在する特殊な細胞集団であり、正常な幹細胞と同様に自己複製能と分化能を持ちます。
これにより、腫瘍を構成する多様な細胞を生み出す源泉となり、腫瘍の発生・進展・再発・転移に中心的な役割を果たすと考えられています。
通常の抗がん剤や放射線療法は分裂の盛んな腫瘍細胞を死滅させることができますが、がん幹細胞は治療耐性を示すため生き残り、治療後の再発や転移を引き起こす大きな要因となります。
がん幹細胞の大きな特徴の一つは薬剤耐性です。
細胞膜上に薬剤排出ポンプであるATP結合カセット（ABC）トランスポーターを高発現しており、抗がん剤を効率的に細胞外へ排出します。
またDNA修復能が高く、放射線や薬剤による損傷に対しても生存性を維持します。
さらに、休眠状態に入ることで低代謝・非分裂状態を保ち、従来の治療が効きにくくなる点も重要です。
腫瘍微小環境もがん幹細胞性の維持に寄与し、間質細胞や免疫細胞、低酸素環境からのシグナルを受けて幹細胞性が強化されます。
こうした性質は腫瘍の不均一性を説明する幹細胞モデルの基盤ともなっています。
腫瘍は一様ではなく、多様な細胞集団から成り立つモザイク的構造を持ち、その最上流にがん幹細胞が位置しています。
この理解は治療戦略の転換を促し、がん幹細胞を標的とする治療法の研究が進められています。
代表的なものには、幹細胞マーカー（CD44、CD133など）を狙う抗体療法や免疫療法、幹細胞維持に関与するシグナル経路（Wnt、Notch、Hedgehogなど）の阻害剤が挙げられます。
また、休眠解除による感受性増強や腫瘍微小環境の改変も有望な戦略です。
臨床的にも、白血病、乳がん、大腸がん、膵がん、骨肉腫など多様ながんでがん幹細胞が確認されており、その制御は根治療法実現の鍵とされています。
しかし、非幹細胞型腫瘍細胞が再び幹細胞性を獲得する可塑性が存在するため、単一標的では十分でなく、複合的な治療戦略が必要です。
総じて、がん幹細胞は「がんの最後の砦」であると同時に、克服できればがんを根治可能な疾患とする突破口になると期待されています。
骨肉腫とは？
骨肉腫（osteosarcoma）は、骨に発生する悪性腫瘍の中で最も代表的かつ頻度の高い原発性骨腫瘍です。
主に10〜20歳代の成長期に好発し、特に大腿骨遠位部や脛骨近位部など骨の成長板付近に発生することが多いとされています。
臨床的には骨の痛みや腫脹を主訴とし、進行すると病的骨折をきっかけに発見される場合もあります。
レントゲン像では骨破壊像と骨新生像が混在し、典型的には「Codman三角」や「sunburst状陰影」と呼ばれる特徴的な所見を呈します。
病理学的には、異常な骨形成を伴う未分化な腫瘍細胞の増殖が確認され、診断の決め手となります。
治療は外科的切除と化学療法の併用が標準であり、局所制御と全身転移抑制の両立が目指されます。
従来は患肢切断が一般的でしたが、近年は術前化学療法により腫瘍を縮小させた上で患肢温存手術が行われるケースが増えています。
用いられる抗がん剤にはメトトレキサート大量療法、シスプラチン、ドキソルビシン、イホスファミドなどがあり、多剤併用療法によって治療成績の向上が図られています。
それでも肺への血行性転移が比較的高頻度で生じ、予後を左右する最大の因子となっています。
近年の研究では、骨肉腫の発生や進展にがん幹細胞や腫瘍微小環境が関与することが注目されており、従来の化学療法だけでは克服困難な耐性や再発の背景が解明されつつあります。
分子標的薬や免疫療法の導入も模索されていますが、現段階で確立された新規治療法は限定的です。
現在の5年生存率はおおよそ60〜70％程度に留まっており、特に転移例や再発例では成績が不良です。
そのため、早期診断と初回治療の徹底、さらに新たな分子標的や免疫制御因子を応用した治療法の開発が急務となっています。
骨肉腫は若年患者の生活や予後に大きな影響を及ぼす疾患であり、基礎研究と臨床研究を橋渡しする形での治療法開発が期待されています。
がん幹細胞とゲートキーパー
がん幹細胞を「ゲートキーパー」として捉える視点は、がんの本質を理解するうえで極めて重要です。
腫瘍を構成する多様な細胞集団の中で、がん幹細胞は自己複製能と分化能を備え、腫瘍全体の維持と再生を司る中枢的存在に位置づけられます。
抗がん剤や放射線治療によって一見がんが縮小しても、がん幹細胞が生き残れば再び増殖を開始し、再発や転移を引き起こすことが少なくありません。
言い換えれば、がん幹細胞は腫瘍の「入口」に立ち、その存続と拡大を制御する門番のような役割を担っています。
この「ゲートキーパー」としての性質を標的とすることは、がん治療における新しい突破口となります。
もしがん幹細胞の機能を制御あるいは排除できれば、腫瘍の再生そのものを防ぐことが可能になり、真の根治に近づくことができるでしょう。
従来の治療が「腫瘍の兵士」を排除するのに対し、がん幹細胞という「司令塔」を封じ込める戦略は、がん克服に不可欠な視点といえます。
研究の背景と発見の概要
岐阜薬科大学薬理学研究室の徳村和也氏と檜井栄一教授らの研究グループは、岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科および岐阜大学高等研究院One Medicineトランスレーショナルリサーチセンター（COMIT）、さらに山梨大学医学部附属病院の市川二郎特任准教授らとの共同研究を通じて、この問題に正面から取り組みました。
研究チームは、骨肉腫のがん幹細胞がどのようにしてその幹細胞性や腫瘍形成能を維持しているのか、その分子基盤を明らかにすることを目指しました。
バイオインフォマティクス解析と実験的アプローチを組み合わせた結果、彼らはピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ1（Pyruvate dehydrogenase kinase 1, PDK1）が骨肉腫のがん幹細胞において高発現していることを見いだしました。
PDK1は細胞のエネルギー代謝を制御する酵素であり、解糖系を優位にする方向へと代謝をシフトさせる役割を持ちます。
実際、PDK1の高発現は骨肉腫患者の腫瘍組織で確認され、そのような症例では予後が不良であることも明らかになりました。
つまり、PDK1が骨肉腫のがん幹細胞性を維持する“ゲートキーパー”として機能している可能性が強く示されたのです。
分子メカニズムと治療応用の展望
がん細胞は一般に「ワールブルグ効果」と呼ばれる特徴、すなわち酸素存在下でも解糖系に依存したエネルギー代謝を示すことが知られています。
研究チームは、骨肉腫におけるがん幹細胞でも同様の代謝シフトが見られることを確認し、その制御にPDK1が関与していることを突き止めました。P
DK1がピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化により不活化することで、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化が抑制され、代謝が解糖系へと偏る仕組みが機能していたのです。
実験的にPDK1を抑制すると、がん幹細胞の代表的機能である「スフィア形成能」が大幅に低下しました。
さらに、この細胞をマウスに移植したところ、腫瘍の形成および進展が著しく抑制されることが明らかとなりました。
これは、PDK1が骨肉腫のがん幹細胞維持に必須であることを強く示す結果です。
PDK1抑制により、転写因子ATF3の発現が低下し、さらに腫瘍幹細胞性を維持する重要な経路であるTGF-βシグナルが抑制されることが判明しました。
すなわち、PDK1は単に代謝制御にとどまらず、ATF3?TGF-β経路を介して幹細胞性の維持に深く関わっているのです。
この発見は、代謝とシグナル伝達が密接にリンクしてがん幹細胞を制御していることを示す新しい知見といえます。
PDK1阻害剤の有効性と臨床応用の可能性
研究チームはさらに、PDK1阻害剤を用いた薬理学的検討を行いました。
その結果、阻害剤投与によってがん幹細胞のスフィア形成能が低下し、骨肉腫を移植したマウスモデルにおいて腫瘍増殖と肺転移が顕著に抑制されることを確認しました。
これはPDK1が骨肉腫治療における有望な創薬ターゲットであることを直接的に裏付ける成果です。
骨肉腫は小児・AYA世代に多いがんであり、患者や家族への影響が大きいことから、新規治療法開発の社会的意義は非常に高いものです。
今回の成果は骨肉腫に特化した研究である一方で、がん幹細胞の存在は乳がん、大腸がん、膵がん、白血病など多くのがん種で共通して報告されています。
そのため、PDK1を介した幹細胞制御機構は他の難治性がんにも応用できる可能性があります。
また、今回の研究は、データ駆動型のバイオインフォマティクス解析による候補遺伝子同定から始まり、細胞・動物モデルでの機能検証、さらには阻害剤による治療効果の実証までを包括的に行った点で、基礎から臨床応用へとつながるトランスレーショナルリサーチの優れた実例といえます。
今後はPDK1阻害剤の臨床応用を視野に入れ、既存の化学療法との併用効果の検討や、副作用プロファイルの解析などが期待されます。
本研究は、骨肉腫におけるがん幹細胞の幹細胞性と腫瘍形成能を制御する因子としてPDK1を同定し、その代謝シフトとATF3/TGF-βシグナル経路を介した作用機序を明らかにしたものです。
さらに、PDK1阻害剤が腫瘍形成と転移を抑制することを示し、骨肉腫の根治に向けた新たな治療戦略の可能性を提示しました。
骨肉腫に限らず、がん幹細胞を標的とした次世代の治療法開発において、PDK1は有力な“ゲートキーパー”として注目されるでしょう。
