発作性夜間ヘモグロビン尿症とは
発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH：Paroxyesmal noctumal hematuria）は国から指定難病に指定されてる疾病です。
原因とされている遺伝子はPIG-Aと呼ばれている遺伝子で、個の遺伝子の後天的変異が原因とされています。
PIG-A遺伝子は、グリコシルホスファチジルイノシトール、Glycosyl phosphatidylinositol（GPI）アンカーの生合成に必須な遺伝子であり、GPIアンカー結合型膜タンパク質が細胞膜表面に局在する際に必須の遺伝子です。
赤血球は常に補体の攻撃にさらされているため、赤血球膜上のGPIアンカー型補体制御因子であるCD59、CD55によって保護されています。
しかし、GPIアンカーの生合成に異常があるPNH赤血球ではCD59、CD55の全て、または一部が欠損しているので、感染症などで補体が活性化すると溶血を起こします。
造血幹細胞がPIG-A遺伝子に後天的変異を持つと、異常な造血幹細胞がクローン性に拡大し、補体による血管内溶血を起こします。
つまり幹細胞が異常を示すことによって発症する疾病です。
これが発作性夜間ヘモグロビン尿症の分子的な原因で、再生不良性貧血などの造血不全疾患と合併したり、相互に移行することがあります。
臨床所見として、貧血、黄疸の他肉眼的ヘモグロビン尿（淡赤色尿～暗褐色尿）を認めることが多く、静脈血栓、出血傾向、易感染性が認められることもあります。
他に、貧血及び白血球、血小板の減少、血清間接ビリルビン値上昇、LDH値上昇、尿上清のヘモグロビン陽性、尿沈渣のヘモジデリン陽性などが見られ、骨髄赤芽球増加の症状が出ることもあります。
後天的変異が原因のため、先天的な発症はありませんが、青年、壮年の年代の幅広い年齢層で発症します。
造血幹細胞とは
造血幹細胞は血球系に分化する幹細胞です。
ヒトでは主に骨髄に存在し、好中球、好酸球、好塩基球、マクロファージなどの白血球、赤血球、血小板、肥満細胞、樹状細胞に分化します。
血球細胞の供給に必須な造血幹細胞ですが、血液成分の細胞は寿命がそれぞれ大きく異なり、数日から数十年の幅広い寿命を持つリンパ球、1日足らずの寿命である好中球、数日の血小板、そして赤血球は約120日となっています。
これらの血球細胞の供給源として造血幹細胞は非常に重要ですが、異常が起こると血球細胞の供給に支障をきたし、身体に重篤な影響が出ます。
造血幹細胞の異常による疾患では、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫などの血液がんがよく知られており、これらの治療には造血幹細胞移植が使われています。
発作性夜間ヘモグロビン尿症の歴史と治療法
発作性夜間ヘモグロビン尿症は、1974年に溶血性貧血が特定疾患に指定されたことに伴い、研究対象疾患として取り上げられました。
国の主導で溶血性貧血調査研究班が組織され、それから現在に至るまで約40年間、疫学、病因、病態、診断、治療、予後など幅広い領域に関する調査研究が重ねられてきました。
発症する年齢は、特発性造血障害に関する研究班の共同研究「PNH患者における臨床病歴と自然歴の日米比較調査」のデータによると、平均で約45歳です。
先ほども述べたように20～60歳代に多くまんべんなく発症し、欧米の患者ではヘモグロビン尿、血栓症といった発作性夜間ヘモグロビン尿症の典型的な症状が主に出やすいのに対し、アジア系の患者ではむしろ造血不全症状が主体になります。
治療方法は、骨髄移植により異常クローンを排除し、正常クローンによって置き換えることが、現在のところ唯一の根治療法です。
これまでは、血栓症、反復する溶血発作、重い汎血球減少症を呈する重症例などに行われてきました。
これらは血管内溶血、骨髄不全及び血栓症に対する対症療法が中心となります。
溶血症状に対しては、感染症等の発作が起こらないようにすると同時に副腎皮質ステロイドにより溶血をコントロールします。
遊離血色素は腎障害の原因になりますが、輸液による利尿をはかりつつ、ハプトグロビンを投与します。
最近では慢性溶血に対しては、補体第５成分に対する抗体薬であるエクリズマブが開発され、溶血に対する劇的な抑制効果が示されています。
症状の一例である骨髄不全が起こった場合の治療方法は、再生不良性貧血に準じた治療になります。
発作性夜間ヘモグロビン尿症は軽度の骨髄不全を伴うことが多いため、タンパク同化ホルモンが使われるケースが多く見られます。
溶血、骨髄不全どちらのケースにおいても、貧血に対しては輸血を行いますが、従来推奨されてきた洗浄赤血球輸血は必ずしも必要ではありません。
血栓症の予防と治療にはヘパリンやワーファリン製剤による抗血栓療法を行いますが、エクリズマブによる血栓予防効果も示されているため、今後は発作性夜間ヘモグロビン尿症の治療も変わっていくと予想されています。
中外製薬開発の新しい治療薬
中学生役株式会社は、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者を対象にクロバリマブの有効性および安全性を評価する第III相国際共同臨床試験であるCOMMODORE 2試験において良好な結果が得られたと発表しました。
ただしこの臨床試験の患者は補体阻害剤による治療歴がない患者に限られています。
主要評価項目は輸血の回避と溶血のコントロールでしたが、この項目が達成され、開発中の新規抗補体C5リサイクリング抗体クロバリマブによる疾患コントロールが達成されました。
現在の標準治療薬はエクリズマブですが、この薬と比べて劣っていないことがこの試験で証明されています。
クロバリマブは、中外製薬が開発したリサイクリング抗体技術を用いた抗補体C5リサイクリング抗体です。
リサイクリング抗体とは、抗原結合部位にpH依存性を持たせることで、1分子の抗体が繰り返し抗原に結合し、一般的な抗体に比べて長時間にわたり効果を発揮するようデザインされている抗体です
この薬は患者に対して皮下注射で投薬されるので、患者、介護者の負担が軽減される事が期待されます。
クロバリマブはこれまでの薬とは異なり補体C5に結合するので、日本人の発作性夜間ヘモグロビン尿症患者の約4%に見られるC5遺伝子変異を持つ患者にも有効な治療となります。
ここで行われたCOMMODORE 2試験は、C5阻害剤による治療歴のない発作性夜間ヘモグロビン尿症患者さんを対象としてエクリズマブに対するクロバリマブの有効性および安全性を評価するランダム化非盲検第III相試験です。
一方で、COMMODORE 1試験は、既存の補体阻害剤からクロバリマブに切り替えた発作性夜間ヘモグロビン尿症患者を対象としてクロバリマブの安全性を評価するランダム化非盲検第III相試験です。
COMMODORE 1試験ではクロバリマブの安全性、忍容性、薬物動態、薬力学が評価されます。
この試験には既存の治療薬であるエクリズマブによる治療を受けている18歳以上の患者が登録されています。
クロバリマブは、発作性夜間ヘモグロビン尿症だけでなく非典型溶血性尿毒症症候群、鎌状赤血球症にたいしても臨床試験が行われており、海外臨床試験に限定されていますがループス腎炎に対しても準備中です。
これまでの臨床試験で出された全てのデータは、世界各国の規制当局に提出され、いくつかの医学系学会で発表されることが予定されています。
中国で実施された第III相COMMODORE 3試験の肯定的なデータは、2022年12月10日に米国血液学会ですでに発表され、データは中華人民共和国 国家薬品監督管理局）にBreakthrough Therapy指定のもと提出され、承認に向けた優先審査品目に指定されています。
