脳の幹細胞はなぜ老化するのか？
記憶を司る「海馬」の再生能力低下の仕組みを解明——鍵を握る酵素「Setd8」の役割
人間の脳は、年齢とともに記憶力や認知機能の低下が避けられないとされてきました。
その主な理由のひとつが、神経幹細胞の機能低下です。
特に、記憶形成や空間認識に関与する「海馬」に存在する神経幹細胞は、成体でも新たな神経細胞を産生し続ける希少な細胞として知られています。
ところが、加齢によってその活性は著しく低下し、新生ニューロンの数が減少することで、脳の可塑性や記憶力の低下が引き起こされると考えられています。
しかし、なぜ神経幹細胞の機能が老化によって低下するのか、その根本的なメカニズムはこれまで十分に解明されていませんでした。
そうした中、奈良先端科学技術大学院大学（NAIST）と九州大学の研究チームが、遺伝子発現の可逆的な制御、すなわちエピジェネティック制御の破綻が神経幹細胞の機能低下に関与していることを明らかにし、さらにその中核的な因子として「Setd8」という酵素を特定しました。
この研究成果は、加齢による神経幹細胞の衰えを防ぎ、将来的には認知症や加齢性認知障害の新たな治療法につながる可能性が示唆されています。
幹細胞の老化とエピジェネティクス
ヒトの体内には、組織ごとに異なる幹細胞が存在し、日々失われる細胞を補う再生機能を担っています。
脳内も例外ではなく、海馬の「歯状回」と呼ばれる領域には、神経幹細胞が存在し、ニューロンへと分化する能力を持ちます。
これまでの研究から、加齢に伴い神経幹細胞の数が減少するだけでなく、「分裂する力」や「分化する能力」も弱まることが知られていました。
一方で、幹細胞の老化は、遺伝子配列の変化によって起こるのではなく、エピジェネティックな制御破綻によって引き起こされる可能性が示唆されていました。
エピジェネティック制御とは、DNAの塩基配列自体を変化させることなく、ヒストン修飾やDNAメチル化といった化学的な修飾を通して遺伝子の発現を調節する仕組みです。
これにより、同じDNAを持っていても、細胞の種類や状態によって異なる遺伝子が「オン／オフ」されるのです。
老化による幹細胞機能の低下も、この制御機構の破綻に原因があると考えられてきましたが、具体的な因子やその役割については不明でした。
エピジェネティックな制御を詳しく見る
生命は、たった1個の受精卵から複雑な体を形成する過程で、さまざまな細胞へと分化していきます。脳、心臓、筋肉、皮膚など、すべての細胞は同じDNA配列を共有しているにもかかわらず、それぞれ異なる機能を持ち、異なる形態を示します。
この現象は、DNAという「設計図」自体が異なるのではなく、その「読み方」や「使い方」が変化することで説明されます。
このように、遺伝子配列そのものを変えることなく、遺伝子の発現を調節する仕組みを「エピジェネティック制御（epigenetic regulation）」と呼びます。
「エピジェネティクス（epigenetics）」という言葉は、「epi（上に、超えて）」＋「genetics（遺伝学）」から構成されており、遺伝子配列の上位にある制御機構を意味します。
つまり、DNAの塩基配列を変化させる突然変異などとは異なり、可逆的で柔軟性のある制御機構として働き、細胞の状態や環境の変化に応じて遺伝子の発現量を調整する役割を果たしています。
エピジェネティック制御には、主に以下のような3つのメカニズムが知られています。
まず、DNAメチル化は、エピジェネティック制御の代表的な仕組みであり、DNAのシトシン塩基にメチル基が付加されることで起こります。
特に、プロモーター領域（遺伝子の転写開始部）にあるCpG配列のメチル化は、その遺伝子の発現を抑制する作用を持ちます。
メチル化は、DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）という酵素によって付加され、逆に脱メチル化酵素によって除去されることもあります。
この修飾は安定でありながらも、環境や発生段階によって動的に変化することがあり、細胞の分化や記憶の形成、さらには疾患の発症にも関わると考えられています。
次にヒストン修飾（histone modifications）です。
DNAは、ヒストンと呼ばれるタンパク質に巻きつくことで、クロマチンと呼ばれる構造を形成しています。
ヒストンには、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化などの化学修飾が付加されることがあり、これらがクロマチン構造を変化させて、遺伝子の転写活性を調整する役割を果たします。
例えば、ヒストンのアセチル化はクロマチンをほどけやすくし、RNAポリメラーゼがDNAにアクセスしやすくなるため、遺伝子の発現が促進されます。
一方、メチル化は部位や文脈によって転写抑制にも促進にも働く複雑な制御を担っています。
これらの修飾は、特定の「書き込み酵素（writer）」、「読み取り酵素（reader）」、「消去酵素（eraser）」によって制御され、環境シグナルや細胞内の状態に応じて迅速かつ可逆的に調節されます。
最後に非コードRNAによる制御（non-coding RNA）で、これは近年注目されている制御方法です。
miRNA（マイクロRNA）やlncRNA（長鎖非コードRNA）といった非コードRNAによるエピジェネティック制御であり、これらはタンパク質には翻訳されないものの、他の遺伝子の発現を抑制したり、クロマチンの構造に影響を与えたりする働きを持ちます。
特に、ある種のlncRNAはヒストン修飾酵素と結合して特定の遺伝子領域に誘導され、局所的なエピジェネティック修飾を誘導するなど、標的遺伝子の精密な調節に関与していることが明らかになっています。
エピジェネティックな制御は、可逆性を持つことが大きな特徴です。
これは、発現が一時的に抑制された遺伝子であっても、再び「オン」に戻すことができることを意味します。
この性質は、細胞の柔軟な分化制御や、一時的なストレス応答、さらには幹細胞の「再活性化」などに極めて重要です。
また、エピジェネティック制御は、環境の影響を受けやすいという側面も持っています。
栄養状態、温度、ストレス、薬物、感染症などが、DNAメチル化やヒストン修飾のパターンに影響を与えることが知られており、これが個体の発生や健康、さらには疾患リスクにも関わると考えられています。
たとえば、妊娠中の母体の栄養状態が、胎児のエピジェネティックな状態に影響を与え、成人後の代謝性疾患や精神疾患の発症リスクに関係するという「DOHaD（発生起源疾患説）」も、この延長線上にあります。
エピジェネティクスの破綻は、がん、神経変性疾患、自己免疫疾患、精神疾患など多くの病態と関わっていることがわかってきています。
たとえば、がん細胞では、がん抑制遺伝子のプロモーター領域が異常にメチル化されて発現が止まることが多く、これが腫瘍の進展に寄与することがあります。
また、エピジェネティックな変化は遺伝子変異と異なり薬物によって「修正」できる可能性があるため、エピジェネティック薬の開発も進んでいます。すでに、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例：デシタビン）やヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤が、がん治療薬として臨床で用いられています。
エピジェネティック制御は、生命の「設計図」であるDNAを読むための「読み方の調節装置」と言えます。
遺伝子そのものは不変でも、いつ・どこで・どの程度使うかは、この精緻な制御機構に依存しているのです。
今後の研究によって、私たちの健康や医療の在り方が根本的に変わる可能性も秘めている、極めて重要な分野と言えるでしょう。
マウスを用いた包括的な解析
今回、研究チームはまず、若齢と老齢のマウスから神経幹細胞を分離し、それらの細胞でどのような遺伝子が発現しているかを網羅的に調べました。
その結果、加齢によって発現が低下する遺伝子群が存在し、それらの多くが神経幹細胞の維持や活性化に関わるものであることが明らかになりました。
さらに注目すべきは、それらの遺伝子群の発現低下がエピジェネティックな制御異常に由来していることが明確になった点です。
具体的には、ヒストンH4のリジン20（H4K20）の一価メチル化に関与する酵素「Setd8」の発現が老化によって減少していることが確認されました。
Setd8は、ヒストンの特定部位をメチル化することで、DNAを巻きつけているクロマチン構造の安定化や、遺伝子の活性化・抑制に重要な役割を果たします。
老化によってSetd8の機能が低下することで、神経幹細胞が本来持っている遺伝子発現の調節ができなくなり、結果として細胞の機能不全へとつながると考えられました。
機能回復の可能性も示唆
次に研究チームは、Setd8が本当に神経幹細胞の老化に関与しているかを確認するため、老化マウスの神経幹細胞にSetd8を人工的に発現させる実験を行いました。
その結果、老化によって停止していた幹細胞の分裂が再開し、再び神経細胞への分化能力を回復することが観察されました。
これは、Setd8の機能を回復させることで、神経幹細胞の再生能力を「機能を部分的に回復させる」ことが可能であることを示しています。
重要なのは、Setd8によるエピジェネティック修飾は可逆的であるという点です。つまり、一度失われた細胞機能であっても、エピジェネティックな操作によって再び活性化させる道が開ける可能性があるのです。
今回の研究は、神経幹細胞の老化の根本的な仕組みを分子レベルで明らかにした点で大きな意義があります。
特に、可逆的な制御によって機能が低下するという発見は、単なる老化現象にとどまらず、将来的な再生医療や神経疾患治療の新たなターゲットとして注目されます。
例えば、アルツハイマー病やパーキンソン病といった神経変性疾患では、神経細胞の脱落が進行しますが、これに対して神経幹細胞の活性化による神経再生が期待されています。
Setd8のようなエピジェネティック制御因子を用いた治療法の開発が進めば、加齢に伴う脳機能の低下を防ぎ、あるいは回復させることも将来的には夢ではないかもしれません。
また、脳以外の組織でもSetd8のような因子が幹細胞の機能維持に関与している可能性があり、加齢に伴う全身の再生能力低下への応用も視野に入ります。
今後の研究では、ヒトへの応用可能性や、副作用のないエピジェネティック操作法の開発など、課題は多く残されているものの、老化そのものに対する新たな介入法の開拓に一石を投じる成果といえるでしょう。
加齢とともに衰えていく脳の再生能力——この不可避とも思われた現象の裏側に、可逆的に制御可能な「分子スイッチ」が存在していたという今回の発見は、生命科学における重要な知見と言えるでしょう。ｆ重要な知見と言えるでしょう。
