腎臓病「IgA腎症」患者に幹細胞投与が有効 名古屋大研究グループが発表
名古屋大の丸山彰一教授（腎臓内科学）らの研究グループは、腎臓病「IgA腎症」の重症患者の炎症を抑制する方法を発見しました。
この方法は「間葉系幹細胞」を他人の脂肪から採取して投与する方法で、この方法を試した患者では、尿タンパク量が下がるなど有効性と安全性が認められたと発表しました。
間葉系幹細胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）は、多能性を持つ幹細胞の一種で、体内の様々な組織に存在しています。
これらの細胞は、骨髄、脂肪組織、臍帯血、歯髄、滑膜、胎盤など多くの場所から採取されます。
間葉系幹細胞は特定の条件下で、骨、軟骨、脂肪、筋肉、靭帯、腱、さらには一部の神経組織などに分化できる能力を持っています。
また、 炎症を抑制し、免疫系のバランスを整える作用があるため、移植片対宿主病（GVHD）や自己免疫疾患の治療に応用されています。
今回の研究では、この効果を裏付けするデータが得られ、新しい治療方法として確立のメドが立ちました。
さらに他人の体に移植しても免疫拒絶反応が起こりにくいという特徴があります。
これまで間葉系幹細胞は、再生医療や組織工学の分野で広く研究されています。
骨粗鬆症や関節炎の治療、心筋梗塞後の組織修復、脊髄損傷やアルツハイマー病、多発性硬化症やクローン病の治療、難治性の傷や潰瘍の治療がその研究対象ですが、現在の所は培養条件や分化誘導の標準化が必要、腫瘍形成リスクや長期的な影響についての評価、コスト削減や規制基準のクリアが課題などのハードルがあります。
この間葉系幹細胞の疾患治療応用をもう少し詳しく見てみましょう。
間葉系幹細胞を使った治療方法の確立
間葉系幹細胞は、その多能性と免疫調節能力を活かして、さまざまな疾患治療への応用が進んでいます。
まず、骨・軟骨疾患では、骨粗鬆症、 関節リウマチ、変形性関節症に応用が期待されています。
これは骨形成促進の機能によって、間葉系幹細胞を骨芽細胞へ分化させることで骨修復を促進するものです。
また、軟骨細胞への分化により軟骨を再生し、関節面の修復効果も期待されています。
さらに免疫調整による関節リウマチの炎症軽減も可能であると考えられています。
現在は、ヒト骨髄由来MSCを用いた軟骨損傷修復の試験が進行中であり、関節内注射で、疼痛の緩和や炎症抑制の報告があります。
神経疾患では、脳卒中、アルツハイマー病、脊髄損傷、多発性硬化症（MS）の治療法確立が期待されています。
MSCを神経細胞や支持細胞に分化させ、神経修復を促進、自己免疫疾患での炎症を抑制、
そして神経再生をサポートすることが理論的に可能です。
現在までに、脳卒中患者へのMSC移植が、運動機能の回復を示唆する結果が報告され、脊髄損傷モデルでの神経伝達の部分回復が確認されています。
心筋梗塞、虚血性心疾患に治療開発にも間葉系幹細胞は使われています。
間葉系幹細胞を用いて壊死した心筋細胞を補完、間葉系幹細胞からの分泌因子により新たな血管を形成がその研究の中心です。
心筋梗塞患者に対する間葉系幹細胞移植により心機能が改善することが報告されており、現在は脂肪由来間葉系幹細胞を心臓への局所注入で使用されています。
難病であることが多い自己免疫疾患では、クローン病、全身性エリテマトーデス（SLE）、移植片対宿主病（GVHD）：移植後の免疫反応の治療に応用されています。
間葉系幹細胞の分泌因子が免疫系の過剰反応を抑制、そして炎症性サイトカインの抑制によって炎症部位の修復促進が試みられています。
現在までに、GVHD患者へのMSC投与で高い有効性が確認され、医薬品として認可された例もあます。
また、クローン病患者への治療で、炎症抑制と症状緩和の効果が報告されています。
皮膚・創傷治療では、難治性創傷、つまり糖尿病性足潰瘍、褥瘡（床ずれ）そして火傷による重度の皮膚損傷の治療開発に用いられています。
間葉系幹細胞を用いた表皮や真皮の再生、創傷部位の炎症抑制。血管新生による傷口への血流改善が研究され、糖尿病性足潰瘍患者に対する間葉系幹細胞治療で、治癒率向上が報告され、火傷治療の臨床試験では治癒速度の向上が確認されています。
最後に肺疾患ですが、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、肺線維症が治療のターゲットになります。
これらの治療では、肺の炎症抑制、損傷した肺胞組織の再生、過剰な免疫反応の抑制が間葉系幹細胞の移植によって効果が挙げられつつあります。
IgA腎症とは？
IgA腎症（IgA nephropathy）は、腎臓の糸球体に免疫グロブリンA（IgA）が沈着することで起こる慢性腎疾患です。
主に若年層から中年層で発症しやすい疾患で、日本では慢性糸球体腎炎の中で最も多いタイプとされています。
病態生理は、まずIgAの異常産生挙げられます。
これは免疫系の異常により、異常なIgA（主にIgA1）が過剰に産生される状態です。
この異常IgAが抗体（IgGなど）と結合し、免疫複合体を形成し、免疫複合体が腎臓の糸球体に沈着し、炎症反応を引き起こします。
糸球体炎症により糸球体の構造が破壊され、尿中への血液成分やタンパク質の漏出が起こり、以下のような症状を呈します。
・血尿：初期症状として最も一般的で、肉眼的血尿（尿の色が赤くなる）や、顕微鏡的血尿（肉眼では見えないが検査で確認）を認めます。
稀に、上気道感染や感冒（風邪）の後に血尿が感染後増悪として悪化することがあります。
・タンパク尿：通常は軽度ですが、この疾患では尿中に比較的多量のタンパク質が漏れ出ます。
・浮腫や高血圧：そして病状が進行すると、腎機能の低下に伴い体液の貯留や血圧上昇がみられます。
それらは慢性腎不全へ進行する場合もあり早急な治療が必要です。
診断は、血尿やタンパク尿の有無を確認、腎機能（クレアチニン、推算糸球体濾過量（eGFR））を評価、そして腎生検によって糸球体の病理学的評価、さらに沈着したIgAを免疫染色で確認が行われます。
並行して、画像診断、場合によっては腎臓の形態評価のために超音波検査が行われることもあります。
治療方法はいくつかありますが、まずは生活習慣の改善：塩分制限、血圧管理、そしてRAS阻害薬（ACE阻害薬やARB）：糸球体の負担を軽減し、タンパク尿を減らす、または降圧薬によって血圧を130/80 mmHg未満に維持するなどが行われます。
免疫抑制療法は、病状が進行している場合やタンパク尿が多い場合に使用されます。
これはステロイド療法によって抗炎症作用で糸球体炎症を抑制、そしてもしステロイド抵抗性の場合は、免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス）が使われます。
腎機能が末期腎不全に至った場合、透析や腎移植が必要ですが、患者に大きな負担をかけるのが現状です。
予後経過は個人差が大きく、一部の患者は無症状のまま安定しますが、約20～40％が発症後20年間で慢性腎不全（透析が必要な状態）に進行する可能性があります。
現在、病因解明の目的でIgA産生異常の遺伝的要因や環境因子の解析が進行中です。
同時に腎炎特異的な免疫抑制剤や抗炎症薬の新薬臨床試験が行われています。
IgA腎症は慢性疾患ですが、早期診断と適切な治療により進行を遅らせることが可能です。定期的なフォローアップと腎機能のモニタリングが重要です。
今回の研究から開発される治療方法
間葉系幹細胞は、再生医療や免疫調節の特性を活用して、IgA腎症を含む腎疾患の治療に応用する可能性が注目されています。
IgA腎症は免疫異常による糸球体の炎症が主な原因です。
この炎症が糸球体の構造破壊を引き起こし、腎機能が徐々に低下します。
間葉系幹細胞炎症性サイトカイン（IL-6やTNF-αなど）の分泌を抑え、抗炎症性サイトカイン（IL-10やTGF-βなど）を誘導します。
これにより、IgA腎症の炎症反応を抑制できる可能性があります。
また間葉系幹細胞は、腎組織での線維化（瘢痕形成）を抑制し、腎機能の悪化を防ぐ作用が期待されています。
さらに間葉系幹細胞が分泌する成長因子（VEGF、HGFなど）は、損傷した糸球体や腎間質細胞の再生を促進します。
間葉系幹細胞を用いたIgA腎症の治療戦略は、まずは免疫反応調整が行われます。
IgA腎症では、過剰な免疫反応が糸球体の損傷を引き起こします。間葉系幹細胞は、T細胞やB細胞の過剰な活性化を抑制し、免疫系のバランスを回復させる働きがあります。
さらに間葉系幹細胞は、腎臓局所での炎症を緩和し、腎障害を進行させる主要因である糸球体内の炎症細胞浸潤を減少させます。
最近の研究では、間葉系幹細胞由来のエクソソーム（細胞外小胞）は、再生因子やRNAを含み、直接的に糸球体や腎間質の細胞を修復すると考えられています。
動物モデルでの研究では、IgA腎症の動物モデル（例えばラット）にMSCを投与した研究が進行し、以下の結果が明らかになっています。
・糸球体の免疫複合体沈着が減少。
・炎症細胞の浸潤が抑制。
・尿中のタンパク質や血尿の減少。
・線維化の進行抑制。
一方で、ヒトでの臨床試験、IgA腎症患者を対象とした間葉系幹細胞療法はまだ初期段階ですが、以下の成果が期待されています：
・タンパク尿の改善。
・腎機能（eGFR）の維持または向上。
・副作用の少ない治療としての可能性。
この治療方法で使われる間葉系幹細胞の投与の方法は、体内の循環を通じて腎臓に到達する静脈内注射、腎臓周囲や糸球体付近に直接注入することで効果を高める局所注射があります。
現時点での課題は、MSCが腫瘍形成や免疫抑制による感染リスクを引き起こす可能性の評価、間葉系幹細胞の採取源や培養方法による品質のばらつき、そして間葉系幹細胞治療は高コストであり、広範な実用化には価格の低下が必要であることが挙げられます。
間葉系幹細胞療法は、IgA腎症の進行を遅らせる治療法として非常に有望視されています。
特に、現行のステロイド治療や免疫抑制療法が適応できない患者に対する選択肢となり得ます。
